Activation des cellules Gammadelta-T par les dérivés de phosphate nucléotidique de HDMApp
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propos
Les cellules Gammadelta-T, qui sont impliquées dans l'immunité innée, contribuent à la protection contre de nombreux agents pathogènes en détectant sélectivement les molécules phosphorylées non peptidiques (soi-disant phosphoantigènes) produites par les organismes responsables de la maladie. Ils sont également activés par des phosphoantigènes synthétiques et sont cytotoxiques aux cellules tumorales.
Parmi les phosphoantigènes, le pyrophosphate hydroxyle diméthylallyl (HDMAPP) est l'agoniste le plus puissant des lymphocytes T VG9VD2 humains, et est produit par les deux cellules tumorales endogènes ainsi que les bactéries infectées par bactéries. Ici, nous montrons que certains dérivés de triphosphate adénylés, thymidylés et uridylés peuvent activer directement les cellules VG9VD2 humaines avec une efficacité similaire à celle de HDMApp.
Pour comprendre les propriétés spécifiques de ces phosphoantigènes nucléotidiques, nous avons utilisé la calorimétrie isotherme du titration pour déterminer leur affinité de liaison au domaine B30.2 intracellulaire de la butyrophiline BTN3A1. Une affinité plus faible a été observée pour le dérivé du triphosphate adénylé, et des dérivés beaucoup plus élevés pour les dérivés triphosphatés thymidylés et uredylés.
Ces nouveaux composés, appelés pyrophosphate et monoesters pyrophosphonates, sont des analogues isostériques du métabolite isoprénoïte parent (E) -1-hydroxy-2-méthylbut-2-éyl-diphosphate (HDMAPP). In vitro, ils provoquent des réponses stimulantes puissantes aux cellules Gammadelta-T et sont plus stables que HDMApp. In vivo, ils améliorent les niveaux circulants de cellules GD-T chez les singes de Cynomolgus et induisent ainsi l'activité antitumorale dépendante de l'IL-2 observée avec HDMApp.
